В начале XIX века в Российской империи начали уделять все больше внимания положению людей с особенностями психического здоровья. Вопрос о строительстве психиатрической больницы в Ставрополе поднимался Городской Думой неоднократно, начиная с 1880-х годов.

В 1894 году губернатор генерал-майор Ставропольской губернии Николай Егорович Никифораки обратился к населению города Ставрополь и губернии с воззванием начать сбор пожертвований на строительство новой психиатрической лечебницы в целях улучшения «дела призрения в губернии душевнобольных».

В местных газетах было напечатано объявление о сборе пожертвований на строительство. 3 декабря 1984 года был создан Комитет по сбору пожертвований. Первая квитанция о приеме пожертвования была выдана Почетному Председателю комитета ставропольскому епископу Агафодору, внесшему 300 рублей. Через месяц в кассе комитета было 6417 руб. 92 коп., а через год уже около 120000 руб.

 В результате за короткий срок с 1896 по 1901 годы было собрано около 250 тысяч рублей пожертвований на постройку больницы: от крестьянских обществ, через волостные правления и волостных старшин; от ставропольского мещанского общества; от кочевых народов Ставропольской губернии – туркменов, ногайцев и калмык; от уездов через земских начальников; от полицейских управлений; от духовенства Ставропольской губернии и Кубанской области; отчисления из жалования от служащих разных учреждений; по подписным листам; церковной утварью (иконы, кресты, подсвечники и т.п.). Размер пожертвований составлял от 10 копеек до нескольких тысяч рублей. 

Ставропольская городская Дума выделила для строительства земельный участок в трех километрах от конца городского шоссе (ныне улица Ленина).

В основу проекта для Ставропольской психиатрической больницы по решению комиссии было решено взять проект Томской окружной лечебницы, состоящей из отдельных павильонов, которые составляли единое целое, растянутое на свободном объеме территории. Такое решение соответствовало рекомендациям Медицинского департамента российского государства, учитывающие прогрессивные представления российских и зарубежных ученых в области психиатрии того времени.

16 ноября 1901 года был организован строительный комитет, и началось строительство больницы хозяйственным способом.

Типовой проект психиатрической больницы предусматривал клинические отделения с палатами различной вместимости, помещения для занятия трудотерапией, физкультурой и проведения мероприятий культурной терапии (праздничные вечера, чтение газет и журналов, постановки драматических и хоровых кружков, спортивных соревнований), приема гостей, а также для специальных видов лечения. Грамотное организованное жизненное пространство в больнице являлось важным компонентом для успешного лечения.

27 июля 1907 года в больницу приняли первых 47 пациентов. 27 декабря 1907 года в больницу было переведено еще 86 человек (64 мужчин и 22 женщин), и Ставропольская психиатрическая больница имени Александра III начала существовать как самостоятельное лечебное учреждение.

В начале 1913 года Ставропольская психиатрическая больница насчитывала 10 зданий: главный корпус, хозяйственный корпус, здание электростанции, часовню, два каменных здания хозяйственных служб, ледник, два деревянных сарая и здание водокачки. Общая внутренняя застроенная и огороженная площадь составляла 100х300 сажен.

В 1913 году больница, по оценкам специалистов, являлась «одним из замечательных учреждений и единственной психиатрической лечебницей Северного Кавказа…».

На Всероссийской гигиенической выставке, проходившей в Санкт-Петербурге с 7 июня по 24 сентября 1913 года, Ставропольская психиатрическая больница была награждена Малой Золотой медалью как учреждение своим оборудованием и оснащением соответствующее требованиям медицинской науки того времени.

К 1914 году пристроено два крыла на 75 коек к основному зданию больницы и надстроена церковь во имя Св. Александра Невского, а также выстроен павильон для инфекционных больных.

До 1920 года на Северном Кавказе больница была единственной психиатрической клиникой.